Người ta đưa ra nhiều giả thuyết về nguyên nhân của căn bệnh này, nhưng chưa ai tìm ra bí ẩn đó. Mọi nỗ lực hầu giảm tỉ lệ tử vong đều vô ích. Semmelweis đau lòng trước tình trạng nhiều sản phụ phải chết cách đau đớn và chậm rãi. Ông quyết tâm tìm ra nguyên nhân căn bệnh này và ngăn ngừa nó.

Bệnh viện nơi ông Semmelweis làm việc có hai khoa sản riêng biệt. Thật lạ lùng là tỉ lệ sản phụ tử vong ở khoa thứ nhất thì cao hơn nhiều so với khoa thứ hai. Khác biệt duy nhất giữa hai khoa này là các sinh viên y khoa thực tập ở khoa thứ nhất, còn hộ sinh thì ở khoa thứ hai. Vậy tại sao tỉ lệ tử vong lại chênh lệch như thế? Để trả lời câu hỏi này, Semmelweis đã tuần tự loại trừ các nguyên nhân có thể gây bệnh, nhưng vẫn chưa tìm ra “thủ phạm”.

Đầu năm 1847, Semmelweis thấy được một manh mối quan trọng. Trong lúc thực hiện một ca khám nghiệm tử thi, đồng nghiệp của ông là Jakob Kolletschka đã bị một vết thương, bị nhiễm độc máu và qua đời. Khi xem bản báo cáo khám nghiệm xác Kolletschka, ông Semmelweis nhận thấy rằng trong một số khía cạnh, kết quả ấy trùng với kết quả của những nạn nhân bệnh sốt hậu sản. Vì vậy, Semmelweis cho rằng có lẽ “chất độc” từ các tử thi đã lây sang các sản phụ và gây ra căn bệnh. Các bác sĩ và sinh  viên y khoa thường thực hiện việc khám nghiệm tử thi trước khi đến khoa sản. Họ đã vô tình truyền căn bệnh cho các sản phụ trong quá trình khám thai hoặc đỡ đẻ! Tỉ lệ tử vong ở khoa thứ hai thấp hơn vì các sinh viên hộ lý không thực hiện việc khám nghiệm tử thi.

Ngay lập tức, Semmelweis đưa ra một nội quy chặt chẽ về việc rửa tay, trong đó bao gồm sát trùng tay trong dung dịch nước vôi có pha clo trước khi bắt đầu khám thai cho các sản phụ. Kết quả thật đáng kinh ngạc: tỉ lệ tử vong giảm mạnh từ 18,27% vào tháng tư xuống còn 0,19% vào cuối năm.

Không phải ai cũng vui mừng đón nhận thành công của Semmelweis. Kết quả mà ông thu được đi ngược lại với giả thuyết về căn bệnh sốt hậu sản mà cấp trên của ông đưa ra. Người đó cũng thấy khó chịu trước tính cố chấp của Semmelweis. Cuối cùng Semmelweis mất việc ở Vienna và quay về Hungary. Ông trở thành người đứng đầu khoa sản của bệnh viện St. Rochus ở Pest. Tại đây, phương pháp của ông đã làm giảm tỉ lệ tử vong vì bệnh sốt hậu sản xuống dưới 1%.

Vào năm 1861, Semmelweis xuất bản quyển sách có tựa đề Nguyên nhân, khái niệm và phòng ngừa bệnh sốt hậu sản (The Cause, Concept, and Prophylaxis of Childbed Fever). Sách này tập hợp nhiều nghiên cứu cả đời ông. Thật đáng tiếc là cho đến nhiều năm sau, người ta mới nhìn nhận tầm quan trọng của những khám phá của ông. Trong thời gian đó, lẽ ra vô số sinh mạng được sống sót và tránh những bi kịch đau thương.

Về sau, Semmelweis mới được công nhận là một trong những người khai sinh ra kỹ thuật sát trùng hiện đại. Công việc của ông đã giúp xác định được rằng các vi sinh vật có thể gây bệnh. Ông đã góp phần tạo nên lý thuyết về mầm bệnh. Lý thuyết này được gọi là “đóng góp quan trọng nhất trong nghiên cứu và điều trị y khoa”. Thật thú vị là hơn 3.000 năm trước, Luật pháp Môi-se, sau này có trong Kinh Thánh, đã cung cấp sự hướng dẫn đáng tin cậy về việc xử lý tử thi cách đúng đắn.